Thành phần: Thành phần dược chất: Atorvastatin ………...............……20 mg.(Dưới dạng atorvastatin calci trihydrat)

Thành phần tá dược: cellulose vi tinh thể 101, lactose monohydrat, calci carbonat, povidon K30, croscarmellose natri, polysorbat 80, magnesi stearat, hydroxypropyl methyl cellulose 6cps, talc, PEG 6000, titan dioxyd vừa đủ 1 viên nén bao phim.

Dạng bào chế:Viên nén bao phim hình tròn, màu trắng, hai mặt trơn được ép trong vỉ nhôm – nhôm, vỉ 10 viên.

Chỉ định:Bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL, apolipoprotein B (apo B) và triglycerid và để làm tăng HDL-c trong huyết tương ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát và loạn lipid huyết hỗn hợp, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử và tăng triglycerid huyết.
Dự phòng tiên phát (cấp 1) tai biến tim mạch: Ở người tăng cholesterol huyết chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về bệnh mạch vành, atorvastatin được chỉ định kết hợp với liệu pháp ăn uống nhằm giảm nguy cơ tai biến mạch vành cấp nặng đầu tiên (như nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, phải làm thủ thuật tái tạo mạch vành, tử vong do mạch vành hoặc đột quỵ).
Dự phòng thứ phát (cấp II) tai biến tim mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol máu đã có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim, và đau thắt ngực trước đó, atorvastatin được chỉ định bổ trợ cùng liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nguy cơ tử vong toàn bộ (bằng cách làm giảm tử vong do mạch vành), làm giảm tái diễn nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, phải nằm viện do suy tim sung huyết, và giảm nguy cơ phải tiến hành thủ thuật
tái tạo mạch vành.
Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường: Atorvastatin được sử dụng để bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-cholesterol cao trong huyết thanh và giảm nguy cơ tai biến mạch vành lần đầu hoặc tái diễn (dự phòng tiên phát hoặc thứ phát) ở người bệnh đái tháo đường có hoặc không có bằng chứng lâm sàng mắc bệnh mạch vành và tăng cholesterol máu.
Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành: Bổ trợ cho chế độ ăn ở người tăng cholesterol huyết có biểu hiện lâm sàng bệnh mạch vành gồm có nhồi máu cơ tim trước đó, để làm chậm quá trình tiến triển xơ vữa mạch vành. Atorvastatin cũng được chỉ định để giảm cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử, bổ trợ cho các cách điều trị hạ lipid khác

Cách dùng, liều dùng:Trước khi tiến hành điều trị với atorvastatin, cần cố gắng kiểm soát tình trạng tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn hợp lý, tập thể dục và giảm cân ở các bệnh nhân béo phì, và điều trị các bệnh lý cơ bản. Bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn tiêu chuẩn giảm cholesterol trong quá trình điều trị bằng atorvastatin. Liều dùng nằm trong khoảng từ 10 mg đến 80 mg một lần mỗi ngày. Có thể sử dụng các liều atorvastatin vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, có kèm hay không kèm theo thức ăn. Liều dùng khởi đầu và duy trì nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân tùy theo mức LDL-C ban đầu, mục tiêu điều trị, và đáp ứng của bệnh nhân. Sau khi khởi đầu điều trị và/hoặc trong quá trình chuẩn liều của atorvastatin, cần phân tích nồng độ lipid trong vòng từ 2 đến 4 tuần và theo đó điều chỉnh liều cho phù hợp.
- Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp): Phần lớn các bệnh nhân đều được kiểm soát với liều 10 mg atorvastatin 1 lần mỗi ngày. Đáp ứng điều trị xuất hiện rõ ràng trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này được
duy trì trong quá trình sử dụng lâu dài.
- Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử: Hiện chưa có nhiều dữ liệu trên đối tượng bệnh nhân này. Liều dùng của atorvastatin trên bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử là 10mg đến 80 mg/ngày. Trên những bệnh nhân này, nên dùng atorvastatin phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác (như truyền LDL) hoặc sử dụng khi không còn các liệu pháp khác.
- Phòng ngừa tai biến bệnh tim mạch: Liều khởi đầu thường là 10 mg atorvastatin/ngày. Có thể sử dụng liều cao hơn để đạt được mức LDL-cholesteron mong muốn.
- Rối loạn lipid máu nghiêm trọng trên bệnh nhân nhi: Kinh nghiệm sử dụng trên nhóm đối tượng bệnh nhân nhi mới chỉ giới hạn trên số lượng nhỏ bệnh nhân (từ 10 - 17 tuổi) có rối loạn lipid máu nghiêm trọng, như tăng cholesterol máu có tính gia đình. Liều khởi đầu khuyến cáo ở nhóm đối tượng này là 10 mg atorvastatin một lần mỗi ngày. Liều dùng có thể tăng lên tới 20 mg atorvastatin mỗi ngày tùy theo khả năng đáp ứng và dung nạp. Liều dùng nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân theo mục tiêu điều trị khuyến cáo. Điều chỉnh liều nên được thực hiện cách quãng 4 tuần hoặc trên 4 tuần.
- Tăng cholesterol máu ở trẻ em:
+ Điều trị nên được thực hiện bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị tăng lipid máu ở trẻ em và bệnh nhân nên được đánh giá thường xuyên để đánh giá tiến triển.
+ Bệnh nhi tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử từ 10 tuổi trở lên, liều khởi đầu khuyến cáo là 10 mg atorvastatin/ngày. Liều dùng có thể tăng lên đến 80 mg/ngày tùy theo đáp ứng và dung nạp của bệnh nhân. Liều dùng nên cá nhân hóa theo mục đích điều trị. Điều chỉnh liều nên được thực hiện cách quãng 4 tuần hoặc trên 4 tuần.
+ Dữ liệu an toàn và hiệu quả trên nhóm trẻ em từ 6 đến 10 tuổi tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử còn hạn chế.
+ Chống chỉ định atorvastatin cho bệnh nhi dưới 10 tuổi.Sử dụng trên bệnh nhân suy gan: Nên thận trọng khi sử dụng atorvastatin ở các bệnh nhân suy gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và phần Đặc tính dược động học: các nhóm đối tượng đặc biệt). Chống chỉ định sử dụng atorvastatin trên những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển (xem phần Chống chỉ định).Sử dụng trên bệnh nhân suy thận: Bệnh thận không làm ảnh hưởng đến nồng độ atorvastatin trong huyết tương hay mức độ giảm LDL-C của atorvastatin. Do đó không cần phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).Sử dụng trên người cao tuổi: Đặc tính về an toàn và hiệu quả của thuốc ở những bệnh nhân trên 70 tuổi sử dụng mức liều khuyến cáo là tương tự so với nhóm đối tượng tổng quát (Xem phần Đặc tính dược động học: các nhóm đối tượng đặc biệt).Dùng phối hợp với các thuốc khác- Trong những trường hợp cần chỉ định phối hợp atorvastatin với cyclosporin, liều dùng của atorvastatin không nên vượt quá 10 mg.
- Tránh sử dụng atorvastatin đồng thời với telaprevir, hoặc kết hợp với tipranavir/ritonavir.- Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong. Cần thận trọng khi chỉ định các thuốc này dùng đồng thời với atorvastatin và khuyến cáo nên có đánh giá lâm sàng phù hợp để đảm bảo áp dụng liều atorvastatin thấp nhất cần thiết (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: ảnh hưởng trên cơ xương và phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).- Khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất có tác dụng, sau đó, nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng bệnh nhân bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 04 tuần và phải theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc, đặc biệt là các tác dụng không mong muốn đối với hệ cơ.
- Thuốc có chứa hoạt chất atorvastatin khi dùng phối hợp với amiodaron, không nên dùng quá 20 mg/ngày.
- Không sử dụng quá 20mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, saquinavir + ritonavir. Không sử dụng quá 40mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với nelfinavir.
- Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau: gemfibrozil, các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, niacin liều cao (> 1 g/ngày), colchicin.
Lưu ý: Khi một lần quên không dùng thuốc: Không cần dùng bù những lần quên sử dụng thuốc với liều gấp đôi cho những lần dùng tiếp theo. Nên uống thuốc trở lại sớm nhất nếu có thể và theo đúng liều lượng khuyến cáo.Chống chỉ định:- Quá mẫn cảm với các chất ức chế HMG-CoA reductase hay với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Bệnh gan hoạt động hoặc tăng dai dẳng transaminase huyết thanh mà không giải thích được vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).
- Bệnh nhân có thai, đang cho con bú, bệnh nhân có khả năng có thai mà không sử dụng các biện pháp tránh thai đầy đủ.
- Phối hợp với các thuốc kháng virus viêm gan C glecaprevir/pibrentasvir.Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol máu bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid.
Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholesterol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.Ảnh hưởng trên ganTrong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít bệnh nhân uống statin thấy tăng rõ rệt transamise huyết thanh (> 3 lần giới hạn bình thường). Khi ngừng thuốc ở những người bệnh này, nồng độ transaminase thường hạ từ từ trở về mức trước điều trị. Một vài người trong số người bệnh này trước khi điều trị với statin đã có những kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc uống nhiều rượu. Vì vậy cần tiến hành xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị bằng statin và sau đó chỉ làm lại khi lâm sàng có chỉ định (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xảy ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.
Ảnh hưởng trên cơ xương
- Tiêu cơ vân nặng hoặc gây tử vong đã xảy ra với tất cả các statin tuy hiếm. Định lượng nồng độ CK huyết thanh trước khi bắt đầu liệu pháp statin được một số chuyên gia khuyến cáo, đặc biệt đối với người bệnh có nguy cơ cao nhiễm độc cơ xương (người cao tuổi, người da đen, người dùng phối hợp với thuốc độc cho cơ, suy giảm chức năng thận, suy giáp) để giúp chẩn đoán bệnh cơ ở người bệnh sau này có tác dụng phụ; tuy nhiên, không khuyến cáo giám sát thường quy nồng độ CK huyết thanh khi không có biểu hiện lâm sàng.
- Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan tỏa, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và/hoặc có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 10 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (3 – 10 lần giới hạn cao bình thường) phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
- Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
- Cân nhắc theo dõi creatin kinase (CK) trong trường hợp:
+ Trước khi điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy
cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
+ Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ … Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.Đột quỵ xuất huyếtPhân tích post-hoc của một nghiên cứu lâm sàng trên 4731 bệnh nhân không có bệnh mạch vành, đã bị đột quỵ hay có cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) trong 6 tháng trước đó và bắt đầu dùng atorvastatin 80 mg cho thấy tỷ lệ đột quỵ xuất huyết ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg cao hơn so với nhóm dùng giả dược (55 bệnh nhân dùng atorvastatin so với 33 bệnh nhân dùng giả dược). Bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trong danh sách dường như có nguy cơ tăng đột quỵ xuất huyết tái phát (7 bệnh nhân dùng atorvastatin so với 2 bệnh nhân dùng giả dược). Tuy nhiên, những bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin 80 mg, bất kì loại đột quỵ nào (265 so với 311) và bệnh mạch vành (123 so với 204) đều ít gặp hơn.Chức năng nội tiết- Đã có báo cáo về tăng mức độ hemoglobin A1c (HbA1c) và đường huyết khi đói với các thuốc ức chế men khử 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA), kể cả atorvastatin. Tuy nhiên, nguy cơ tăng đường huyết được hạ thấp do giảm nguy cơ mạch máu với nhóm statin.
- Cần cân nhắc khi dùng thuốc thuộc nhóm statin trên bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các tác dụng không mong muốn đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, đặc biệt với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận, cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn trong quá trình dùng thuốc.
- Trước khi điều trị, xét nghiệm creatin kinase (CK) nên được tiến hành trong trường hợp có khả năng xảy ra tương tác thuốc và trên một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này, nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi sử dụng statin. Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo cho bác sỹ khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ... Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các
biện pháp can thiệp phù hợp.
Bệnh phổi kẽ: Một số trường hợp bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với các statin, đặc biệt trong trị liệu dài ngày. Các đặc điểm được báo cáo gồm khó thở, ho và suy giảm sức khỏe (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi kẽ, nên ngừng điều trị bằng statin.
Đái tháo đường: Một số bằng chứng cho thấy statin có tác dụng gây đái tháo đường tuy nhiên sự phát triển của bệnh đái tháo đường khi điều trị với statin thường chỉ tăng lên khi có mặt một số yếu tố nguy cơ nhất định, cụ thể là: đường huyết lúc đói > 5,6 mmol/l, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp. Lợi ích của các thuốc nhóm statin vẫn vượt trội so với nguy cơ xuất hiện bệnh đái tháo đường trong dự phòng các biến chứng tim mạch.
Thành phần thuốc: Thành phần tá dược của thuốc có chứa lactose. Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân bị rối loạn di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase hoàn toàn hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
Phối hợp thuốc
- Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc gemfibrozil, các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, niacin liều cao (> 1 g/ngày), colchicin.
- Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.
- Tránh sử dụng atorvastatin với các thuốc: tipranavir + ritonavir, telaprevir.
- Sử dụng thận trọng và nếu cần thiết nên dùng liều atorvastatin thấp nhất khi phối hợp với: lopinavir + ritonavir.
- Sử dụng thận trọng và nếu cần thiết nên dùng liều atorvastatin không quá 20 mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với các thuốc ức chế protease: darunavir + ritonavir,
fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, saquinavir + ritonavir.
- Sử dụng thận trọng và nếu cần thiết nên dùng liều không quá 40 mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với nelfinavir.Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú:Nhiều statin phân bố vào sữa. Do tiềm năng có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ đang bú sữa mẹ, nên chống chỉ định dùng statin ở người cho con bú.Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:Atorvastatin có ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe, vận hành máy móc.

Tương tác, tương kỵ của thuốc:

Tương tác của thuốc:
Ảnh hưởng của atorvastatin lên các thuốc khácAtorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và là chất nền của các chất vận chuyển gan, polypeptid vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1) và 1B3 (OATP1B3). Các chất chuyển hóa của atorvastatin là chất nền của OATP1B1. Atorvastatin cũng là chất nền của gien đa kháng thuốc (MDR1) và protein kháng ung thư vú (BCRP), điều này có thể làm hạn chế sự hấp thu ở ruột và thanh thải đường mật của atorvastatin. Sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 hoặc các protein vận chuyển có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ cũng có thể tăng lên khi dùng atorvastatin cùng các sản phẩm thuốc khác có khả năng gây ra bệnh cơ như các dẫn xuất của acid fibric và ezetimib.

- Các thuốc ức chế CYP 3A4:
+ Các chất ức chế CYP3A4 mạnh làm tăng nồng độ atorvastatin rõ rệt. Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, hội chứng thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong. Vì vậy nếu có thể tránh phối hợp atorvastatin cùng với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, một số thuốc kháng virus trong điều trị HCV như elbasvir/grazoprevir, và các thuốc ức chế HIV protease gồm ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir...). Nếu sự phối hợp thuốc cần thiết, sử dụng thận trọng và nên dùng liều atorvastatin thấp nhất (không quá 20 mg atorvastatin/ ngày) khi phối hợp với các thuốc ức chế protease: lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, saquinavir + ritonavir.
+ Itraconazol: Diện tích dưới đường cong của atorvastatin tăng khi chỉ định đồng thời atorvastatin (20 – 40 mg) với itraconazol (200 mg).
+ Các chất ức chế CYP3A4 vừa (như erythromycin, diltiazem, verapamil và fluconazol) có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Nguy cơ tăng bệnh cơ khi sử dụng erythromycin cùng với atorvastatin. Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của amiodaron hoặc verapamil đến atorvastatin. Amiodaron và verapamil là những chất có tác dụng ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng phơi nhiễm atorvastatin. Khi dùng phối hợp với amiodaron, không nên dùng quá 20 mg atorvastatin/ngày vì làm tăng nguy cơ gây ra chứng tiêu cơ vân. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác (như pravastatin).
+ Erythromycin/clarithromycin: Dùng đồng thời atorvastatin với erythromycin (500 mg, 4 lần mỗi ngày) hoặc clarithromycin (500 mg, 2 lần mỗi ngày), các chất đã được biết là ức chế CYP 3A4, có liên quan tới việc nồng độ của atorvastatin tăng cao trong huyết tương.
+ Nước bưởi: Trong nước bưởi có một hoặc nhiều thành phần ức chế CYP 3A4 và do vậy có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương, đặc biệt khi uống một lượng lớn nước bưởi (> 1,2L/ngày).
- Các chất cảm ứng CYP3A4: Dùng đồng thời atorvastatin với các chất gây cảm ứng CYP 3A4 (như efavirenz, rifampin, St. John\'s Wort) có thể làm giảm nhẹ nồng độ atorvastatin trong huyết tương.
Do cơ chế tác động kép của rifampin (vừa gắn vào CYP 3A4 và ức chế tế bào gan hấp thu chất vận chuyển OATP1B1), khuyến cáo chỉ định dùng đồng thời atorvastatin với rifampin do khi uống atorvastatin chậm hơn sau khi uống rifampin sẽ dẫn tới giảm đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Nếu phối hợp 2 thuốc, các thuốc đó phải cho cùng một lúc.
- Các thuốc ức chế vận chuyển: Các thuốc ức chế OATP1B1 (như cyclosporin) có thể làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin. Tác dụng ức chế của các chất vận chuyển hấp thu ở gan đến nồng độ atorvastatin trong tế bào gan chưa được biết. Nếu không thể tránh dùng đồng thời, nên giảm liều và theo dõi lâm sàng đầy đủ.
- Gemfibrozil/các dẫn xuất acid fibric: Các fibrat đôi khi liên quan đến các vấn đề về cơ, kể cả tiêu cơ vân. Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau: gemfibrozil, các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, niacin liều cao (> 1 g/ngày), colchicin.
- Ezetimib: Ezetimib liên quan đến các vấn đề về cơ, kể cả tiêu cơ vân. Nguy cơ này tăng lên khi dùng đồng thời ezetimib với atorvastatin. Theo dõi lâm sàng đầy đủ nếu bệnh nhân có điều trị phối hợp.
- Diltiazem hydroclorid: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng khi chỉ định đồng thời atorvastatin (40 mg) và diltiazem (240 mg).
- Amlodipin: Trong nghiên cứu tương tác giữa các thuốc trên những đối tượng khỏe mạnh, dùng đồng thời atorvastatin 80 mg với amlodipin 10 mg làm tăng nồng độ atorvastatin 18%, điều này không có ý nghĩa về lâm sàng.
- Cimetidin: Một nghiên cứu về tương tác của atorvastatin với cimetidin đã được tiến hành và không quan sát thấy có sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào.
- Colestipol: Nồng độ huyết tương của atorvastatin thấp hơn khi dùng đồng thời với colestipol. Tuy nhiên tác động trên lipid khi dùng phối hợp atorvastatin với colestipol lại mạnh hơn so với khi hai thuốc này được dụng riêng rẽ.
- Các thuốc kháng acid: Dùng đồng thời atorvastatin với một hỗn dịch kháng acid đường uống chứa hydroxid nhôm và magnesi làm giảm nồng độ huyết tương của atorvastatin (xấp xỉ 35%), tuy nhiên không làm thay đổi mức độ giảm LDL-C.
- Acid fusidic: Đã có báo cáo các vấn đề về cơ nghiêm trọng, như ly giải cơ vân khi dùng kết hợp atorvastatin và acid fusidic sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Cơ chế của tương tác này vẫn chưa được rõ. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và có thể cân nhắc tạm ngừng điều trị bằng
atorvastatin.
- Colchicin: Mặc dù chưa thực hiện các nghiên cứu về tương tác thuốc giữa atorvastatin và colchicin, các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo khi atorvastatin được sử dụng đồng thời với colchicin, vì vậy cần thận trọng khi chỉ định atorvastatin chung với colchicin.
Ảnh hưởng của atorvastatin lên các thuốc khác
- Digoxin: Khi sử dụng đồng thời các liều lặp lại của digoxin và atorvastatin 10 mg nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định của digoxin không bị ảnh hưởng. Do đó cần giám sát đầy đủ các bệnh nhân đang dùng digoxin.
- Các thuốc tránh thai đường uống: Dùng đồng thời atorvastatin với thuốc tránh thai đường uống có chứa norethindron và ethinyl estradiol làm tăng nồng độ trong huyết tương của norethindron và ethinyl estradiol.
- Warfarin: Một nghiên cứu về tương tác giữa atorvastatin và warfarin đã được tiến hành và không quan sát thấy sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào.
- Antipyrin: Do atorvastatin không làm ảnh hưởng đến dược động học của antipyrin, nên không dự đoán atorvastatin có tương tác với các thuốc khác được chuyển hóa bởi cùng isozym cytochrom.
- Azithromycin: Dùng đồng thời atorvastatin (10 mg mỗi ngày) với azithromycin (500 mg, 1 lần mỗi ngày) không làm ảnh hưởng đến nồng độ của azithromycin trong huyết tương.
Tương kỵ của thuốc: Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.Tác dụng không mong muốn của thuốc:Nói chung statin dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác. Tần số ADR ở mọi statin tương tự như nhau.Thường gặp, ADR > 1/100- Tiêu hóa: Tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn, gặp ở khoảng 5 % bệnh nhân.
- Thần kinh trung ương: Đau đầu (4 - 9 %), chóng mặt (3 - 5 %), nhìn mờ (1 - 2 %), mất ngủ, suy nhược.
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng đường huyết.
- Thần kinh - cơ và xương: Đau cơ, đau khớp.
- Gan: Các kết quả thử nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường, ở 2 % người bệnh, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.
- Nhiễm trùng: Viêm mũi họng.
- Hệ miễn dịch: Phản ứng dị ứng.
- Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Đau họng, chảy máu cam.
- Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau cơ, đau khớp, đau tứ chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng.Ít gặp, 1/1 000 < ADR>- Thần kinh trung ương: Chóng mặt, dị cảm, giảm âm, chứng khó đọc, mất trí nhớ.
- Da và mô dưới da: Mề đay, ban da, ngứa, rụng tóc.
- Rối loạn tâm thần: Ác mộng, mất ngủ.
- Hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.
- Thị giác: Nhìn mờ.
- Thính giác: Ù tai.
- Tiêu hóa: Nôn, đau bụng trên và bụng dưới, ợ hơi, viêm tụy.
- Rối loạn gan mật: Viêm gan.
- Toàn thân và tại vị trí dùng thuốc: Khó chịu, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, mệt mỏi, nôn
mửa.
Hiếm gặp, ADR < 1>- Thần kinh trung ương: Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn), bệnh thần kinh ngoại biên.
- Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.
- Nội tiết: Tăng HbA1c và nồng độ glucose huyết thanh lúc đói. Có thể tăng nguy cơ phát triển đái
tháo đường.
- Máu và hệ bạch huyết: Giảm tiểu cầu.
- Thị giác: Rối loạn thị giác.
- Da và mô dưới da: Phù mạch, viêm da mủ gồm ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và nhiễm độc biểu bì gây hoại tử.Rất hiếm gặp (< 1>- Thính giác: Mất thính lực.
- Rối loạn gan mật: Suy gan.
- Thần kinh - cơ và xương: Hội chứng giống lupus.
- Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú: Nữ hóa tuyến vú ở đàn ông.Chưa rõ tần suất- Thần kinh - cơ và xương: Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch.Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.Hướng dẫn cách xử trí ADR:Các thay đổi nồng độ enzym gan trong huyết thanh thường xảy ra ở những tháng đầu điều trị bằng statin. Người bệnh nào có nồng độ transaminase huyết thanh cao phải theo dõi xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho tới khi các bất thường trở về bình thường. Nếu nồng độ transaminase huyết thanh AST hoặc ALT (GOT hoặc GPT) dai dẳng lên
quá 3 lần giới hạn trên của bình thường, thì phải ngừng điều trị bằng statin.
Phải khuyên người bệnh dùng statin báo cáo ngay bất kỳ biểu hiện nào như đau cơ không rõ lý do, nhạy cảm đau và yếu cơ, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt. Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CPK tăng rõ rệt, cao hơn 10 lần giới hạn trên của bình thường và nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ là bệnh cơ.Quá liều và cách xử trí:Có thông báo về một vài ca quá liều lovastatin, fluvastatin, simvastatin hoặc pravastatin. Không người bệnh nào có triệu chứng đặc biệt và mọi người bệnh đều hồi phục không để lại di chứng.
Nếu xảy ra quá liều, cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do gắn kết mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải statin.Đặc tính dược lực học:Nhóm dược lý: Chống tăng lipid huyết (nhóm chất ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin).
Mã ATC: C10A A05
Statin thuộc nhóm thuốc điều hòa lipid huyết. Statin còn gọi là thuốc ức chế HMG-CoA reductase, vì thuốc ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, một tiền thân sớm của cholesterol.
Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào. Điều này kích thích làm tăng các thụ thể LDC-cholesterol trên màng tế bào gan, do đó làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn. Statin làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDC-c và VLDC-c trong huyết tương. Thuốc cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-c trong huyết tương. Ngoài ra, statin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. Đa số đã chứng tỏ làm chậm quá trình tiến triển và/hoặc làm thoái lui xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. Cơ chế tác dụng hiện nay chưa biết đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.
Tác dụng giảm huyết áp: Statin làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết tiên phát. Tác dụng giảm huyết áp có thể liên quan đến phục hồi loạn năng nội mô do statin, hoạt hóa oxyd nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương.
Tác dụng chống viêm: Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm bệnh động mạch vành cho thấy statin có thể có hoạt tính chống viêm. Liệu pháp statin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein). Nồng độ CRP cũng giảm ở người bệnh có cholesterol huyết bình thường có nồng độ CRP cao trước khi điều trị. Tác dụng đối với nồng độ
CRP không tương quan với thay đổi nồng độ LDL-c. Các nghiên cứu gần đây cho thấy làm giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.
Tác dụng đối với xương: Statin có thể làm tăng mật độ xương.
Tác dụng điều hòa lipid máu tương quan với liều lượng hơn là với nồng độ thuốc trong huyết tương.Đặc tính dược động học:Hấp thu:Sau khi uống, statin hấp thu nhanh và chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan. Mức độ hấp thu sau khi uống thay đổi rất nhiều tùy theo các loại statin. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin là 14%.
Thức ăn làm thay đổi sinh khả dụng toàn thân của atorvastatin sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ và/hoặc mức độ hấp thu, nhưng do giảm ít nên không làm thay đổi quan trọng về lâm sàng tác dụng điều hòa lipid huyết. Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi uống một số statin có thể liên quan đến nhịp ngày đêm: Uống atorvastatin vào buổi chiều tối làm nồng độ đỉnh thuốc trong huyết tương và vùng dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) giảm 30 - 60 %. Mặc dù sinh khả dụng giảm, tác dụng điều hòa lipid huyết của các statin đó uống lúc buổi chiều tối không thay đổi và hơi cao hơn so với uống vào buổi sáng. Sau khi uống các statin dạng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng từ 1 - 5 giờ. Statin thường cho kết quả điều trị rõ trong vòng 1 - 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và làm thay đổi tối đa nồng độ lipoprotein và apolipoprotein trong vòng 4 - 6 tuần.
Đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ trong huyết tương của đa số các statin có thể cao hơn so với người trẻ tuổi nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid huyết.
Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin 61 - 90 ml/phút): Dược động học của statin không thay đổi nhiều. Ở người suy gan, atorvastatin có thể tích lũy trong huyết tương.Thời gian đạt nồng độ đỉnh của atorvastatin là 1 - 2 giờPhân bố:Tất cả các statin được phân bố chủ yếu vào gan, tuy vậy, một số statin (lovastatin, pravastatin, cũng có thể cả atorvastatin) cũng được phân bố vào các mô ngoài gan (lách, thận, tuyến thượng thận).
Tất cả các statin liên kết 88 - 99 % với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (trừ pravastatin là 50 %). Statin có thể qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.Chuyển hóa:Statin chuyển hóa mạnh ở gan. Atorvastatin chuyển hóa do hệ enzym microsom cytochrom P450 (CYP), chủ yếu do isoenzym 3A4 (CYP 3A4). Atorvastatin có chất chuyển hóa có hoạt tính. Nửa đời thải trừ trong huyết tương của atorvastatin là 14 giờ. Mặc dù vậy, không có mối tương quan giữa thông số dược động học với thời gian tác dụng điều trị (ít nhất 24 giờ đối với tất cả các statin).
Chưa có dấu hiệu nào chứng tỏ thuốc tích lũy trong cơ thể khi dùng liều lặp lại nhiều lần. Do nửa đời đào thải trong huyết tương dài, atorvastatin có thể tích lũy trong huyết tương. Statin được đào thải qua nước tiểu (2 - 20% liều) và phân (60 - 90% liều).Các nhóm đối tượng đặc biệtNgười già: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính ở người già cao hơn người trẻ tuổi tuy nhiên tác dụng lipid trên hai nhóm tuổi này là tương đương
nhau.
Trẻ em: Các nghiên cứu về dược động học chưa được tiến hành ở các bệnh nhân nhi khoa.
Giới tính: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở phụ nữ khác (cao hơn xấp xỉ 20% đối với Cmax và thấp hơn 10% đối với AUC) so với ở nam giới. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về tác động trên lipid giữa nam và nữ.
Suy thận: Bệnh thận không có ảnh hưởng trên nồng độ trong huyết tương hay tác động trên lipid của atorvastatin. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận (xem phần Cách dùng, liều dùng).
Suy gan: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin bị tăng đáng kể (xấp xỉ 16 lần đối với Cmax, và 11 lần đối với AUC) ở các bệnh nhân có bệnh gan mãn tính do uống rượu (Childs-Pugh Loại B).
Đa hình gen: Các protein vận chuyển như OATP1B1 và BCRP có vai trò quan trọng trong việc đào thải các chất ức chế men HMG-CoA reductase như atorvastatin. Nguy cơ tăng tiếp xúc với atorvastatin tồn tại ở những bệnh nhân đa hình gen SLCO1B1 (OATP1B1). Bệnh nhân có đa hình
gen SLCO1B1 c.521CC có mức tiếp xúc với atorvastatin (AUC) cao hơn 2,4 lần so với kiểu gen SLCO1B1 c.521TT.